Antagonis Folat

Koenzim asam folat diperlukan untuk sintesis purin dan pirimidin (precursor DNA dan RNA) dan senyawa-senyawa lain diperlukan untuk pertumbuhan selular dan replikasi. Bila sam folat tidak ada, sel-sel tidak dapat tumbuh atau membelah. Obat-obat golongan sulfa adalah penghambat sintesis asam folat. Obat ini dibuat dari protosil kering dan ditahun 1930-an obat ini dikenal efektif terhadap infeksi streptokokus hemolitikus karena tubuh merubahnya menjadi sulfanilamide (sul fa NIL a mide). Banyak konganer dari senyawa yang terakhir disebut disintesis dan ditemukan efektif dan berkembang, golongan sulfa masih digunakan karena obat ini relative murah dan efektif untuk infeksi bakteri tertentu seperti infeksi traktus urinarius dan trakoma. Namun demikian, karena timbulnya strain bakteri yang resisten, adanya penderita alergi, serta berkembangnya penisilin, golongan sulfa jarang diresepkan sampai dengan kombinasi sinergistik pada pertengahan 1970 yaitu sulfametoksazol (sul fa meth OX a zole) dan trimetoprim (try METH oh prim), nama generic ; kortimoksazol., terjadi perkembangan baru terhadap sulfonamide. Kotrimoksazol efektif untuk mengobati Pneumonia Pneumocystis carinii atau infeksi salmonella yang resisten terhadap Idoamfenikol atau ampisilin.

Ø  SULFONAMIDA

            Sulfonamid adalah kemoterapeutik yang pertama digunakan secara sistemik untuk pengobatan dan pencegahan penyakit infeksi pada manusia. Penggunaan sulfonamide kemudian terdesak oleh antibiotic. Pertengahan tahun 1970 penemuan kegunaan sediaan kombinasi trimetoprim dan sulfametoksazol meningkatkan kembali penggunaan sulfonamide untuk pengobatan penyakit infeksi tertentu.

            Sulfonamida bekerja terhadap sejumlah mikroba Gram positif dan beberapa mikroba Gram negative (misalnya streptokokus, stafilokokus, pneumokokos, meningkokus, koli, proteus mirabilis dan lain-lain). Mikroba yang resisten adalah enterokokus, spirokhaeta, mikoplasma, riketsia, mikrobakteri dan jamur serta umumnya Salmonella dan Shigella.

·         Mekanisme Kerja

Kuman memerlukan PABA (p-aminobenzoic acid) untuk membentuk asamfolat yang diguanakan untuk sintesis purin dan asam-asam nukleat. Efek antibakteri sulfonamida dihambat oleh adanya darah, nanah dan jaringan nekrotik, karena kebutuhan mikroba akan asam folat berkurang dalam media yang mengandung basa purin dan timidin.

Sel-sel mamalia tidak dipengaruhi oleh sulfonamide karena menggunakan folat jadi yang terdapat dalam makanan (tidak mensintesis sendiri senyawa tersebut).Dalam proses sintesis asam folat, bila PABA digantikan oleh sulfonamide, maka akan terbentuk analog asam folat yang tidak fungsional.

·         Farmakokinetik

1.       Absorpsi : Absorpsi melalui saluran cerna mudah dan cepat, kecuali beberapa macam sulfonamide yang khusus digunakan untuk infeksi local pada usus. Kira-kira 70-100% dosis oral sulfonamide diabsorpsi melalui saluran cerna dan dapat ditemukan dalam urin 30 menit setelah pemberian. Absorpsi terutama terjadi pada usus halus, tetapi beberapa jenis sulfa dapat diabsorbsi melalui lambung.

2.       Distribusi : Golongan sulfa didistribusikan ke seluruh cairan tubuh dan penetrasinya baik ke dalam cairan serebrospinalis, meskipun tidak dijumpai adanya inflamasi.

3.       Metabolisme : Sulfa diasetilasi pada N4, terutama di hati. Produknya tanpa aktivitas antimikroba, tetapi masih bersifat potensial toksik pada pH netral atau asam yang menyebabkan kristaluria “Pembentukan Batu” dank arena itu, dapat menimbulkan kerusakan ginjal.

4.       Ekskresi : Eliminasi sulfa yaitu melalui filtrasi glomerulus. Karena itu, penekanan fungsi ginjal menyebabkan akumulasi obat dan metabolitnya. Masa paruh sulfonamide tergantung pada keadaan fungsi ginjal. Sebagian kecil diekskresi melalui tinja, empedu dan air susu ibu.

·         Efek Samping

Pada pemakaian yang benar biasanya efek samping sedikit. Reaksi yang tak dapat diterima tubuh seperti tak ada nafsu makan, nausea, rangsangan muntah, dll pada preparat baru sudah jarang ditemukan.

·         Kontraindikasi

Penggunaan sulfa harus dihindari pada neonates dan bayi kurang dari 2 bulan, serta pada perempuan hamil aterm karena kemungkinan timbulnya kemikterus. Karena sulfonamide berkondensasi dengan formaldehid.

·         Pengaturan Dosis

Pengaturan dosis dari preparat yang digunakan bergantung pada laju ekskresi. Sulfonamida kerja singkat rata-rata digunakan 50-100, kerja sedang 25-50 dan kerja panjang 10-20 mg/kg bobot badan per hari secara oral.

Ø  TRIMETOPRIM

Trimetoprim (trye METH oh prim) adalah suatu penghambat dihidrofolat reduktase bakteri poten yang menunjukkan spectrum antibakteri mirip dengan sulfa. Namun demikian, trimetoprim lebih sering dikombinasikan dengan sulfametoksazol.

·         Mekanisme  Kerja

Bentuk folat aktif adalah derivate tetrahidro yang dibentuk melalui reduksi oleh dihidrofolat reduktase. Reaksi enzimatik dihambat oleh trimetoprim yang menimbulkan turunnya koensim folat purin, primidin dan sintesis asam amino. Afinitas enzim reduktase bakteri terhadap trimetoprin lebih kuat dibandingkan dengan enzim mamalia, yang dapat diperhitungkan sebagai toksisitas selektif obat.

·         Resistensi

Resistensi pada bakteri gram negatif disebabkan adanya perubahan dihisrofolat reduktase yang afinitasnya terhadap obat lebih kecil.

·         Farmakokinetik

Ciri farmakokinetik trimetoprin serupa dengan sulfametoksazol, tetapi konsentrasi yang lebih besar dapat dicapai pada prostat yang bersifat asam dan cairan vagina karena obat ini merupakan basa lemah. Trimetoprin mengalami demetilasi-O.

·         Efek Samping

Trimetoprim dapat menyebabkan defisiensi folat,yaitu berupa anemia megaloblastik, leucopenia, dan granulositopenia.

Ø  KORTRIMOKSAZOL

Trimetroprim dan sulfametoksazol menghambat reaksi enzimatik obligat pada dua tahap yang berurutan pada mikroba, sehingga kombinasi ke dua obat memberikan efek sinergi. Penemuan sediaan kombinasi ini merupakan kemajuan penting dalam usaha meningkatkan efektivitas klinik timikroba. Kombinasi ini lebih dikenl dengan nama kotrimoksazol.

·         Mekanisme Kerja

Aktivitas kotrimoksazol sinergistik disebabkan oleh inhibisi dua langkah berturutan pada sintesis asam tertrahidrofolat; sulfametoksazol menghambat; penggabungan PABA ke dalam asam folat; dan trimetoprin mencengah reduksi dehidrofolat menjadi tetrahidrofolat. Kontrimoksazol menunjukkan aktivitas yang lebih poten dibandingkan sulfametoksazol atau trimetoprim tunggal.

·         Resistensi

Resistensi terhadap kombinasi trimetoprin-sulfametoksazol lebih jarang terjadi dibandingkan resistensi terhadap masing-masing obat secara tunggal karena memerlukan resistensi simultan terhadap kedua obat.

·         Farmakokinetik

1.       Pemberian dan Metabolisme : Trimetoprim bersifat lebih larut dalam lemak dibandingkan sulfametoksazol dan mempunyai volume distribusi yang lebih besar. Pemberian 1 bagian trimetoprim menjadi 5 bagian sulfa menyebabkan rasio obat dalam plasma 20 bagian sulfametoksazol terhadap 1 bagian trimetoprim. Rasio ini optimal untuk efek antibiotika. Kotrimoksazol biasanya diberikan per-oral. Pengecualian pemberian intravena pada pasien pneumonia berat yang disebabkan Pneumocystis carinii atau terhadap pasien yang tidak dapat menelan obat.

2.       Nasib Obat : Kedua obat didistribusikan ke seluruh tubuh. Trimetoprin relative terpusat dalam prostat suasana asam dan cairan vagina dan memberikan hasil kombinasi trimetoprin-sulfametoksazol yang memuaskan terhadap infeksi di daerah tersebut. Kedua obat ini dan metabolit-metabolitnya diekskresikan dalam urine.\

·         Efek Samping

1.       Kulit : Reaksi pada kulit paling sering dijumpai dan mungkin parah pada orang tua.

2.       Saluran cerna : Mual, muntah serta glositis dan stomatitis jaringan terjadi.

·         Interaksi Obat

Waktu protrombin memanjang pada bagian yang menerima warfarin pernah dilaporkan. Waktuh paruh plasma fenitoin dapat meningkatkan akibat hambatan terhadap metabolismenya. Kadar metotreksat mungkin meningkat karena pemindahan dari tempat ikatan albumin oleh sulfametoksazol.

DAFTAR PUSTAKA

Ganiswarna. 1995. Farmakologi dan Terapi Edisi IV. Universitas Indonesia Press. Jakarta.

Hoan Tjay, Tan,Drs,dkk. 2002. Obat-Obat Penting Edisi V. Elex Media Komputindo Kelompok Gramedia. Jakarta.

Mustcher. 1991. Dinamika Obat. Institute Teknologi Bandung. Bandung.

Mycek,J.Mary,dkk. 2001. Farmakologi Ulasan Bergambar. Widya Medika. Jakarta